КЕТОКОНАЗОЛ (KETOCONAZOLUM)

CAS №: 65277-42-1 C26H28Cl2N4O4

USPDDN: (±)-цис-1-ацетил-4-(p-((2-(2,4-дихлорофенил)-2-(имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)фенил)пиперазин.

Мm = 531,44 Да. Белый или слегка бежевый порошок без запаха, растворимый в кислотах. Точка плавления — 146 °С; log P (октанол-вода) = 4,35; растворимость в воде — 0,087 мг/л при температуре 25 °С.

Форма выпуска: таблетки, капсулы, крем, шампунь, суппозитории вагинальные.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

кетоконазол представляет собой синтетическое производное имидазолдиоксолана. Оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие в отношении дерматофитов, дрожжей (родов Candida, Pityrosporum, Torulopsis, Cryptococcus), диморфных и высших грибов (эумицетов). Менее чувствительны к кетоконазолу Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, некоторые Dermatiaceae, Mucor spp. и другие фукомицеты, за исключением Entomophthrales. Фармакологические свойства обусловлены способностью оказывать повреждающее действие на клеточную мембрану грибов. За счет взаимодействия с ферментом 14- деметилазой кетоконазол ингибирует биосинтез эргостерола, эссенциального компонента мембраны, из ланостерола. Подобно другим азольным соединениям механизмы противогрибкового действия кетоконазола включают угнетение процессов клеточного дыхания, взаимодействие с фосфолипидами мембраны, нарушение трансформации дрожжевых грибов в мицелиальные формы, подавление захвата пурина, нарушение биосинтеза ТГ и/или фосфолипидов. В высоких концентрациях кетоконазол может оказывать прямое физико-химическое действие на мембраны грибов, проявляя фунгицидный эффект. Вторичная резистентность к кетоконазолу не развивается.
В кислой среде желудка быстро растворяется с образованием гидрохлорида, который быстро абсорбируется. Биодоступность кетоконазаола зависит от кислотопродуцирующей функции желудка. Одновременное назначение с пищей может повышать абсорбцию кетоконазола. Cmax в плазме крови достигается через 1–4 ч после приема внутрь. Широко распределяется в большинстве жидкостей организма. Связывание с белками плазмы крови — 84–99%, преимущественно с альбумином. Элиминация из плазмы крови имеет двухфазный характер. T в первой фазе составляет около 2 ч, в терминальной фазе — около 8 ч. Частично метаболизируется путем окисления, деалкилирования и ароматического гидроксилирования. Большая часть кетоконазола и его метаболитов экскретируется с желчью и затем выводится с калом (57% в течение 4 дней, из них 20–65% в неизмененном виде), остаток выводится с мочой (13% в течение 4 дней, из них 2–4% — в неизмененном виде).
При наружном применении не подвергается существенной резорбции. Систематическое местное применение в форме 2% шампуня приводит к накоплению кетоконазола в кератине волос. При интравагинальном применении небольшие количества кетоконазола поступают в системный кровоток. Cmax в плазме крови у женщин после интравагинального применения 400 мг кетоконазола колеблется в пределах 0–20,7 нг/мл.

ПОКАЗАНИЯ:

инфекции кожи и ногтей, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами (дерматофитоз, онихомикоз, паронихий, вызванный кандидами, отрубевидный лишай, фолликулит, вызванный Pityrosporum, хронический кандидоз слизистых оболочек и кожи); инфекции органов пищеварительного тракта, вызванные дрожжеподобными грибами; кандидозный вульвовагинит. Внутрь назначают в тех случаях, когда инфекции нельзя лечить местно из-за локализации, обширного или глубокого поражения кожи, при отсутствии эффекта от проведенного ранее местного лечения, а также при генерализованной грибковой инфекции (кандидамикоз, паракокцидиоидомикоз, бластомикоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз). С профилактической целью назначают при первичных и вторичных иммунодефицитных состояниях и повышенном риске возникновения грибковых инфекций.

ПРИМЕНЕНИЕ:

при кандидозе и отрубевидном лишае крем наносят на кожу в месте поражения 1 раз в сутки; при себорейном дерматите — 1–2 раза в сутки (в зависимости от тяжести заболевания). Лечение следует продолжать в течение нескольких дней после исчезновения всех симптомов заболевания. Поддерживающую терапию при воспалении сальных желез проводят 1–2 раза в неделю. Если в течение 4-недельной терапии не наблюдается улучшения состояния больного, кетоконазол в форме крема следует отменить.
Взрослым при кожных инфекциях назначают внутрь в дозе 200 мг/сут однократно; при отсутствии эффекта суточную дозу следует повысить до 400 мг однократно. Детям с массой тела 15–30 кг назначают по 100 мг 1 раз в сутки; с массой тела >30 кг — 200 мг/сут в 1 прием. При кандидозном вульвовагините назначают интравагинально по 1 таблетке (200 мг) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Для профилактики грибковых поражений у пациентов с иммунодефицитом назначают: взрослым — 400 мг кетоконазола в сутки в 1 прием; детям — 4–8 мг/кг/сут. Для обеспечения максимальной абсорбции кетоконазол следует принимать внутрь во время еды.
Лечение необходимо продолжать еще не менее 1 нед после исчезновения симптомов или до получения отрицательных результатов микологического исследования. Средняя продолжительность лечения при микозах кожи, вызванных дерматофитами, — около 4 нед; при отрубевидном лишае — 10 дней; при кандидозе полости рта и кожи — 2–3 нед; при онихомикозах — 6–12 мес в зависимости от скорости роста ногтей (пораженный ноготь должен полностью отрасти); при системном кандидозе — 1–2 мес; при паракокцидиоидомикозе, гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе — несколько месяцев.
Шампунь с теплой водой наносят на волосистую часть головы и оставляют на поверхности кожи на 3–5 мин, после чего смывают. При отрубевидном лишае шампунь применяют 1 раз в сутки, курс лечения — 5 дней. При себорейном дерматите и лишае волосистой части головы шампунь применяют 2 раза в неделю в течение 2–4 нед. Для профилактики отрубевидного лишая шампунь применяют 1 раз в сутки в течение 3 дней, себорейного дерматита и перхоти — 1 раз в 1–2 нед. Средняя продолжительность лечения — 1–2 мес. Применяют по 1 суппозиторию в сутки в течение 3–5 сут в зависимости от динамики заболевания. При необходимости курс лечения повторяют до полного клинического выздоровления, подтвержденного лабораторными исследованиями.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к кетоконазолу; внутрь не назначают при заболеваниях печени, в период беременности и кормления грудью, при микотическом менингите (плохо проникает через ГЭБ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

при местном применении возможны ощущение жжения, зуд, особенно в первые дни лечения. При приеме внутрь в некоторых случаях могут отмечаться диарея, тошнота, головная боль, головокружение, фотофобия, парестезии, тромбоцитопения, экзантема, зуд, очень редко — алопеция, крапивница, сыпь и другие проявления аллергических реакций. При применении кетоконазола в дозах, превышающих рекомендуемые, в редких случаях наблюдались обратимые гинекомастия и олигоспермия. При суточной терапевтической дозе 200 мг (в 1 прием) может развиться транзиторное снижение уровня тестостерона в плазме крови; нормализация уровня наступает менее чем через 24 ч после приема кетоконазола. У пациентов с заболеваниями печени или повышенной чувствительностью к кетоконазолу очень редко развивается гепатит. В этом случае кетоконазол немедленно отменяют. Риск этого осложнения повышается у женщин в возрасте старше 50 лет, а также после лечения гризеофульвином или гепатотоксичными лекарственными средствами. Иногда наблюдается незначительное повышение активности трансаминаз или ЩФ, не требующее прекращения лечения кетоконазолом.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

при использовании крема непосредственно после длительного лечения местными кортикостероидами возможно раздражение кожи. Рекомендуется продолжать местную терапию кортикостероидом по утрам, а вечером принимать кетоконазол. Затем постепенно в течение 2–3 нед снижают дозы стероида до полной отмены. Если ранее использовали сильнодействующий стероидный препарат, то его следует заменить препаратом с более слабым действием и снижать дозы по той же схеме.
Кетоконазол снижает кортизоловый ответ на АКТГ, поэтому необходимо контролировать функцию надпочечников у больных с недостаточностью этих желез, а также у пациентов, подвергающихся длительному стрессу (сложные хирургические вмешательства, интенсивная терапия). При приеме кетоконазола >2 нед подряд необходимо контролировать функцию печени (перед лечением, через 2 нед после начала курса лечения и затем ежемесячно).
При приеме алкоголя на фоне терапии кетоконазолом в исключительных случаях наблюдается дисульфирамоподобная реакция на алкоголь, характеризующаяся гиперемией, сыпью, периферическими отеками, тошнотой и головной болью.
Крем можно применять в период беременности и кормления грудью. Прием внутрь противопоказан.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

следует избегать одновременного приема препаратов, снижающих кислотность желудочного содержимого (антихолинергические и антацидные средства, блокаторы H2-рецепторов). Если такие лекарственные средства показаны, их следует принимать не ранее чем через 2 ч после приема кетоконазола.
При одновременном применении рифампицина и кетоконазола концентрация последнего в крови снижается, в связи с чем эти два препарата не следует принимать одновременно.
Кетоконазол ингибирует активность некоторых оксидаз печени и может замедлить инактивацию препаратов, метаболизм которых зависит от действия этих ферментов. Повышенный уровень назначаемых параллельно с кетоконазолом препаратов может повысить частоту проявления побочных эффектов. Это относится к таким средствам, как циклоспорин, терфенадин, антикоагулянты, метилпреднизолон и, вероятно, бусульфан. При одновременном применении с кетоконазолом дозы этих лекарственных средств следует снизить. Кетоконазол нельзя назначать одновременно с астемизолом.
После лечения гризеофульвином рекомендуется сделать перерыв на 1 мес, а затем приступить к лечению кетоконазолом.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

при пероральной передозировке промывают желудок р-ром гидрокарбоната натрия, проводят симптоматическое лечение.